梅毒并不一定一次高危行為感染不上，有時一次不潔的高危性行為就感染梅毒。主要與梅毒患者的活動性、傳染性強弱，及是否采取防護措施密切相關。梅毒是由梅毒螺旋體感染所引起的慢性全身性的性傳播疾病，對一些早期梅毒患者，尤其是沒有經過規范驅梅治療的患者，體內梅毒螺旋體很多，傳染性也很強。在血液、體液，包括精液、陰道分泌物里含有很多梅毒螺旋體，和這種狀態的梅毒患者發生性行為，有很高的風險被傳染，特別是在自身的外陰生殖器部位有黏膜微小破損和裂隙時。如果對方有硬下疳，或扁平濕疣，精液、分泌物中含有梅毒螺旋體，都可能被感染。如果采取防護措施，如使用安全套，可能降低傳染的風險。如果不采取防護，可能一次高危行為就會被傳染。