最嚴重的輸血反應指對人體造成嚴重傷害，乃至于死亡的急性輸血反應，如急性溶血性輸血反應、輸血相關急性肺損傷、輸血相關性移植物抗宿主病等。急性溶血性輸血反應主要表現是輸血以后發生血液大量溶解，導致患者各個器官損害，若搶救不及，可能會造成病人死亡。 輸血相關性急性肺損傷是輸血以后導致肺間質性改變，臨床表現類似于ARDS表現，即出現進行性呼吸困難、血氧濃度急劇下降，救治需要靠機械性通氣，死亡率比較高。輸血相關性移植物抗宿主病主要表現輸血以后出現皮膚、肝臟、腸道反應，嚴重時候可以出現皮膚破裂出血、肝臟轉氨酶增高、膽紅素增高等，還有腸道表現，如腸炎、急性腸炎，甚至出血性壞死性腸炎，主要靠免疫抑制劑做治療。