HBV耐藥是指HBV抗病毒藥物對病毒的抑制作用降低，以至于患者繼續正常服藥卻不能得到正常的抑制病毒的療效。一般得耐藥情況多是由于病毒基因變異，是患者在服藥治療過程中病毒對藥理環境適應性變異所導致的結果。

抗病毒藥物耐藥是慢性乙型肝炎長期抗病毒治療中不可避免的一大臨床難題。耐藥可帶來嚴重的臨床后果，需密切監測。因此，對于慢性乙型肝炎患者應長期管理。臨床上要設法預防、延緩耐藥的發生，及時發現耐藥、及早進行挽救治療。

有效地預防、控制耐藥的發生是更持久抑制病毒和提高慢性乙型肝炎患者長期療效的關鍵。隨著大量基礎與臨床研究的不斷深入，將使慢性乙型肝炎抗病毒治療耐藥管理更加規范、科學。

常見的耐藥變異形式及耐藥發生的臨床后果

不同核苷（酸）類似物應用過程中引起耐藥變異的模式有所不同。HBV對LAM及LdT的耐藥變異，95%以上為rtM204I/V，只一小部分為rtA181T/V；rtL180M變異是LAM及LdT應用過程中常見的一種補償耐藥變異，該變異可使病毒的復雜能力增強；對ADV耐藥變異主要為rtN236T或rtA181V/T；對ETV的耐藥需在2個LAM耐藥變異位點（rtL180M+rtM204I/V）的基礎再加上一個rtS184G/rtS202I/rtM250V才能產生。

不同核苷（酸）類似物引起病毒耐藥變異具有一定的交叉性，如rtA181T/V變異，不僅對LAM耐藥，對ADV也耐藥；rtM204I/V變異可能對LAM及LdT耐藥，對ETV的敏感性也有一定程度的降低。耐藥發生后可造成臨床上的病毒學突破或病毒學反彈。

通常情況下生化學突破常常發生在病毒學突破之后；但最近研究顯示，在用ADV抗病毒治療出現rtN236T或rtA181T/V變異后，常常在相當長的時間內HBV DNA仍檢測不到，而肝功能卻先出現異常。

究其原因可能是rtN236T或rtA181T/V變異后會造成HBsAg表達的不完整，含有這種截短HBsAg的病毒可以在肝細胞內復制，但不能被釋放到細胞外，以至于肝細胞已受到破壞而血中的病毒載量并未明顯升高。這些最新研究結果為我們臨床上很好地監測及處理耐藥提供了重要的理論依據。

耐藥還可使肝臟組織學惡化、臨床惡化、肝功能失代償并增加原發性肝癌發生的風險。對慢性乙型肝炎或肝硬化患者用LAM抗病毒治療，病毒耐藥組患者肝臟疾病進展的比率明顯高于無耐藥組。耐藥還可使后續的治療困難。此外，耐藥病毒株在人群中傳播的潛在可能及潛在的疫苗逃逸還是值得重視的公共衛生問題。

耐藥之后如何挽救治療？

對于絕大多數患者、尤其是失代償期肝硬化患者需及早選用無交叉耐藥的藥物進行挽救治療。對于接受LAM治療的患者，一旦HBV DNA開始升高就應檢測基因型耐藥情況，可加用ADV聯合治療；ADV治療中出現耐藥，若為rtN236T變異，可加LAM、LdT或ETV進行聯合治療，若為rtA181V/T變異，只能加ETV進行挽救治療，對于未應用過其他核苷類似物者，亦可換用ETV。

對于LdT、ETV發生耐藥者，可加用ADV聯合治療，亦可加用或換用TDF進行挽救治療。目前尚未發現TDF的耐藥情況，理論上TDF耐藥后可以選用ETV聯合治療，若未曾用過LAM，也可換用ETV治療。若沒有干擾素禁忌證，發生耐藥時亦可考慮改用或加用干擾素類聯合治療。

挽救治療也要盡量避免單藥序貫治療。有臨床研究顯示，單藥序貫治療可篩選出對多種核苷（酸）類似物耐藥的變異株，嚴重影響后續治療的效果。