皮蛋中毒的原因主要有兩種：細菌性中毒和化學性中毒。
細菌性中毒主要是由于皮蛋被細菌污染，常見的主要污染菌是沙門氏菌屬。食用被污染的皮蛋后，沙門氏菌屬進入人體內產生大量的內毒素，引發感染性中毒，出現發熱、腹瀉等癥狀，嚴重時需要及時前往醫院進行對癥治療。
化學性中毒則是由于皮蛋在制作過程中會含有一定量的鉛。如果食用前處理不妥當，大量進食皮蛋可能導致鉛中毒，對造血系統、神經系統以及兒童的智力系統損傷很大。
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