正常劑量服用對乙酰氨基酚片不會對肝臟造成損害，超過2000mg/天會增加肝毒性。肝臟對人體大多數的藥物、毒素進行選擇性攝取、濃縮、代謝和排泄，有些母體藥物可以直接引起肝毒性，但一般是由化合物的代謝物導致。藥物性肝毒性的發生機制包括直接肝毒性和特異質反應，對乙酰氨基酚片的肝毒性機制是直接肝毒性。直接肝毒性是由內在的肝毒素導致，在多數哺乳動物中可重復、可預見地引起劑量依賴性的肝細胞壞死，也稱作中毒性肝炎，對乙酰氨基酚片只有在大劑量時才會出現。使用治療劑量時，大部分的對乙酰氨基酚片可以被肝臟代謝為無毒的代謝產物，這些代謝產物可以隨著尿液排出體外，其余的小部分不會被代謝為無毒的代謝產物，會成為有毒的物質，此時需要肝臟的谷胱甘肽結合，才能夠中和毒性，之后隨尿液排出。如果攝入中毒劑量的對乙酰氨基酚片，會有更多的對乙酰氨基酚片不能被代謝成為無毒的代謝產物，需要更多的肝臟谷胱甘肽來中和。谷胱甘肽的儲備有上限，被消耗掉70%-80%以后，毒性產物就會和肝臟的細胞發生反應，發生肝損傷。不伴長期飲酒史的慢性肝病患者，對乙酰氨基酚片的使用代謝變化不大，可以使用常規劑量。而肝硬化的患者，尤其是失代償的肝硬化患者，對乙酰氨基酚片的推薦劑量一定不能超過2000mg/天。