脾腫大有可能是由于血液系統疾病、肝臟疾病或者脾臟自身的疾病，以及某些感染性疾病引起。除了青少年出現的青春期一過性脾腫大之外，如果在成年人出現脾臟的異常增大，則需要考慮是否存在潛在的疾病，包括血液系統疾病引起的脾臟代償性的造血，或者由于某些血液疾病浸潤脾臟，引起脾臟異常增大。慢性肝病，特別是肝硬化引起的充血性脾臟腫大，常見于肝硬化、門靜脈高壓癥引起，同時合并有脾功能亢進，表現為白細胞、血小板減少，而脾臟的自身疾病，像脾臟的某些占位、脾臟的腫瘤，也可以引起脾臟腫大。通常在影像學可以發現在脾臟實質內，有占位性病灶的出現。某些慢性感染，包括結核、傷寒，引起長期的慢性感染、低熱，也會出現脾臟的腫大。某些寄生蟲，同樣也會引起，脾臟的異常增大。