叢集性頭痛的發作期較為嚴重，此種情況下急性期治療，一般是根據病因選用藥物，如咖啡因、麥角堿類，與偏頭痛治療相似的藥物。還有可以根據痛的不同程度，選用對癥治療的止痛藥，一般常用的就是散利痛即復方對乙酰氨基酚片(Ⅱ)、芬必得即布洛芬緩釋膠囊等。如果效果欠佳，還可以選用強痛定即鹽酸布桂嗪片或者是嗎啡類藥物對癥治療。如果還是不能改善癥狀，可以給予降顱壓的藥物，如甘露醇，一般對癥治療即可。還有其他的除了藥物以外，同時要給予100%的純氧吸入，也是對叢集性頭痛急性發作期較有效的治療方案。叢集性頭痛急性發作期是較為棘手的問題，此種情況下一般就是根據藥物的敏感性，因為個體差異較大，有些患者可能對麥角胺、咖啡因的效果較好。有些是對甘露醇效果非常好，還有可能一般的復方對乙酰氨基酚片(Ⅱ)效果就比較好，每個人個體存在差異性。同時結合100%的純氧吸入治療，如果能夠緩解就可以，如果不能緩解，還要嘗試甚至是麻醉藥的治療。