摘要：Graves病是甲亢中最常見的類型，是一種與自身抗體（TRAb）相關的自身免疫性疾病，它的具體機制還不十分明確。Graves甲亢治療有抗甲狀腺藥物（ATD）治療、放射性碘（RAI）和手術三種傳統的治療方法。唯有ATD治療是針對免疫因素，最終使TRAb轉陰而治愈甲亢。中外文獻所反復強調ATD治療是所有Graves甲亢的基礎治療，也是世界各地（除美國外）甲亢的首選治療，它不破壞甲狀腺濾泡結構，安全有效，藥物作用可逆，不會造成永久性甲減。ATD治療不僅能單選首選，還可作為手術和同位素治療前的優選方案。美國ATA主席Cooper教授（NEJM，2005)提出了Graves甲亢的治療路徑可以給予我們一些臨床指導。上海瑞金醫院內分泌科王曙

關鍵詞：Graves病；甲亢；抗甲狀腺藥物；放射性碘治療

Abstract：Graves’ Disease is the most common one in hyperthyroidism .It’s an autoimmune disease related with autoantibody (TRAb) whose particular mechanism is not quite definite. The therapies of Graves Disease include three classical methods: treatment with anti-thyroid drugs 、treatment with radioiodine and surgery. Only treatment with anti-thyroid drugs aim at the immune factor, which can eliminate TRAb and induce recovery ultimately. Some literatures in China and other countries drum in that treatment with anti-thyroid drugs is a basic therapy to all Graves’ Disease, which is the first choice to cure hyperthyroidism in all over the world except in America. This method doesn’t destroy the structure of thyroid follicle, is safe and efficiency, can be reversed in drug effect, and won’t lead to permanent hypothyroidism. Treatment with anti-thyroid drugs not only can work as the first choice separately, but also work as an optimized choice before treatment with radioiodine or surgery. ATA  chairman professor Cooper（NEJM，2005) propounded a therapy path to Graves’ Disease ,which can help us in clinical work.

Key Words : Graves’ Disease; hyperthyroidism; anti-thyroid drugs; treatment with radioiodine

所有甲亢病例中，Graves病約占全部總數的90%，是甲亢中最常見的類型。該病是一種器官特異的自身免疫性疾病，其特征是在血清中存在能與甲狀腺組織起反應的自身抗體（TRAb），當該抗體與TSH受體結合后興奮甲狀腺組織，導致甲狀腺組織增生和功能亢進。

Graves甲亢的致病機制目前還不十分明確，由多種免疫分子、細胞因子與趨化因子等參與，就像一個網絡。根據瑞金醫院甲狀腺組的研究成果，Graves甲亢的部分原因是由抗原（病毒或細菌）刺激，導致外周血樹突狀細胞（DC)數目上升，尤其是亞群pDC的百分比增加，pDC分泌的干擾素alpha（IFNa)在甲亢患者血清中明顯增加，導致甲亢患者甲狀腺濾泡細胞發生轉分化，出現抗原遞呈細胞特有的MHC-II分子增加，把同樣增加了的TSH受體（TSHR）傳遞給Ｔ、Ｂ細胞，最終產生TSH受體的抗體（TRAb）。同時，干擾素alpha也作為調節性T細胞的抑制因子，促進T細胞的增值，加速抗體的產生。

Graves甲亢治療有抗甲狀腺藥物（ATD）治療、放射性碘（RAI）和手術三種傳統的治療方法[1]。唯有ATD治療是針對免疫因素，最終使TRAb轉陰而治愈甲亢。

ATD抗甲狀腺藥物主要為硫脲類衍生物，藥物分子中含硫基或巰基，在甲狀腺中凝聚，通過阻止甲狀腺球蛋白中的酪氨酸殘基被甲狀腺過氧化酶介導的碘化，而抑制甲狀腺素的合成。除這一主要作用外，ATD治療還具有：阻斷T4-T3轉換；免疫抑制作用；誘導甲狀腺內淋巴細胞凋亡等作用。

ATD治療的特點：1）是所有Graves甲亢的基礎治療，這一點被中外文獻所反復強調。2）是世界各地（除美國外）甲亢的首選治療。2008年美國ATA會議上報道，Graves甲亢使用ATD治療的，歐洲：英國80％，西班牙>90％，歐洲其他地區（ETA）77％。亞洲：中國80%，日本88％，韓國>80%。澳大利亞>80％。只有美國31％。3）ATD治療安全有效，藥物作用可逆，不會造成永久性甲減。4）ATD治療是唯一不破壞甲狀腺濾泡結構的治療方法。

ATD治療不僅能單選首選，還可作為手術和同位素治療前的優選方案。Walter MA用Mata分析總結[2]，RAI前使用ATD，能顯著減少新發房顫或死亡等并發癥。 另Andrade等認為，RAI前使用ATD，能顯著減少放射性炎癥引起的甲亢危象產生的幾率。

ATD的適用對象為：所有甲亢尤其是病情輕，甲狀腺輕、中度腫大的Graves病患者，年齡在20歲以下，或患有妊娠甲亢、或是年老體弱的患者。兒童甲亢放射碘（RAI）治療后可有甲低發生，甲低對兒童生長發育有較大影響。 抗甲狀腺藥物治療因其使用方便，對學習影響較小，又可避免對患兒永久性、不可逆性的傷害，故成為兒童甲亢的首選治療方法。

同位素（RAI）治療的絕對禁忌征：妊娠期和哺乳期婦女；以下情況同位素也要慎用或不用：年齡在20歲以下者；重度心、肝、腎功能不全或活動性肺結核者；中重度（活動性）浸潤性突眼者；周圍血白細胞低于3000/mm或中性粒細胞低于 1500/mm者；甲狀腺危象。

同位素（RAI）治療的缺點：同位素（RAI）治療始終為破壞性治療，會導致永久甲減，需終身服藥；會導致放射性甲狀腺炎，尤其服同位素后的10天；如果同位素治療前沒用ATD優選方案，有可能會誘發甲狀腺危象；加重浸潤性突眼：Bartelena L[3]等曾報道（NEJM，1998）甲亢合并突眼用同位素（RAI）治療后眼病加重的有14%,沒變化有86％，無好轉的。而采用ATD治療組則有3.6％好轉率，3.6％惡化率，余下的無變化。可見采用ATD治療對眼病而言要優RAI治療。

對698名英國內分泌內分泌專家的問卷調查[4]（Clin Endocrinol，2008)發現，一般而言，受訪者更愿意對那些甲亢復發、老年患者、合并心臟疾病、依從性差不愿意長期接受藥物治療的患者使用同位素治療。 他們較少對伴有甲狀腺相關性眼病及兒童實施同位素治療。 大部分受訪者（46％）避免對合并活動性眼病的患者使用同位素治療，而對那些非活動的患者在糖皮質激素保護下實施同位素治療，但26％的受訪者避免對合并活動性眼病的患者使用同位素治療，而對那些非活動的患者在不使用糖皮質激素保護情況下實施同位素治療。

比較ATD治療與RAI治療的花費：ATD治療藥費不貴，主要是化驗費稍貴；后期是ATD維持量，化驗間隔也長。總療程2－3年能斷根治愈。RAI治療除一次性同位素花費以外，引起甲減需終生替代終生化驗，費用不比ATD治療少，甚至更貴。

由于中國各地區醫療條件參差不齊，TRAb（促甲狀腺受體抗體）等指標常不被檢測,（橋本甲狀腺炎甲亢）而誤診直接讓患者接受RAI治療導致永久甲減。RAI治療后較多的并發癥通常加重患者心理壓力及治療費用的上升，導致醫療資源的浪費。美國由于預約看病制度，不利甲亢ATD治療的藥物調整，故選擇RAI治療的較多。但Tominiga等（Thyroid,1997)細分使用RAI治療的人群發現，在年輕甲亢患者中，絕大多數仍然是使用ATD治療，不論是亞洲、歐洲、與美國。

所以美國ATA主席Cooper教授[5]（NEJM，2005)提出了Graves甲亢的治療路徑：對輕中度甲亢、輕中度甲狀腺腫、兒童甲亢或妊娠/哺乳女性，嚴重眼病患者首選ATD治療，檢測甲功調整用藥，12－18個月后停藥，以后半年內每2個月檢測甲功，以后可以減低頻率。緩解后每年檢測1次甲功。如果復發，對兒童與青少年采用第二療程ATD，對成人可重復ATD治療或采用RAI治療。而對有嚴重生化學改變（如血清T3>700ng/dl,很大甲狀腺腫，大于4倍于正常）的成人，考慮首選RAI治療。但是即使這樣，對老年人或患有心臟疾病者，RAI治療前先用ATD治療使甲功達到正常水平。

綜上所述，ATD治療應用于臨床已長達60年之久。目前在Graves甲亢主要治療方法中，只有ATD能在不損傷甲狀腺條件下取得滿意的治療效果，而且治愈后甲狀腺功能可恢復正常而不需要使用甲狀腺制劑終身替代。雖然目前對抗甲狀腺藥物的治愈率報道不一，但是只要使用足夠的療程，選擇合適的停藥指征仍有相當的治愈率。所以ATD治療仍應是Graves甲亢的首選。當然，對于那些甲狀腺明顯腫大，存在藥物過敏或嚴重并發癥的患者，放射性核素RAI治療及手術治療不失為甲亢治療方法的必要補充。

參考文獻：

1.              Gregory A. Brent. Graves' Disease. N Engl J Med 2008;358:2594-605.

2.              Walter MA, Briel M, Christ-Crain M, et al. Effects of antithyroid drugs on radioiodine treatment: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ. 2007;334:514.

3.              Bartalena L; Marcocci C; Manetti L; Tanda M L; Dell'Unto E; Rocchi R; Cartei F; Pinchera A.Orbital radiotherapy for Graves' ophthalmopathy.Thyroid : official journal of the American Thyroid Association 1998;8(5):439-41.

4.              Vaidya B, Abraham P, Williams GR, Pearce SHS. National survey of radioiodine use in benign thyroid disease. Clin Endocrinol 2008, 68, 814-20.

5.              David S.Cooper. Anti-thyroid Drugs. The New England Journal of Medicine. 2005,352:915-917.