Keith D. Lindor, M. Eric Gershwin, Raoul Poupon, Marshall Kaplan, Nora V. Bergasa, 和E. Jenny Heathcote

　　本指南已被AASLD批準并代表了該協會的立場。

　　前言

　　這些建議提供的是由數據支持的處理原發性膽汁性肝硬化（PBC）的方法。它們是基于以下內容：（1）有關該論題最近已出版的全部文獻的正式綜述和分析（Medline搜索）；（2）美國內科醫師協會的評估健康指南和設計實踐指南手冊1；（3）指南政策，包括AASLD有關實踐指南開發和使用的政策及美國胃腸病學協會有關指南的政策聲明2；和（4）作者在所設定題目方面的經驗。出于為內科醫師所用的目標，這些建議提供了首選的有關診斷、治療和預防方面的方法。與診療標準相比，這些建議是有靈活性的，而前者是在任何情況下都必需遵守的固定的政策。特定的建議都是基于已出版的相關信息。為更全面標示支持這些建議的證據的質量，AASLD實踐指南委員會要求對每一項建議都指定和報告一個證據的分級(表明利益對風險)和水平（評估強度或可信度）（表1自美國心臟病學學院和美國心臟實踐指南協會3）黃山市人民醫院感染科陳剛武漢市第七醫院肝病科李長春

　　表1.建議中所用的分級系統

　　分類 　　　　　　　　　　描述

　　Class I 　　有證據和/或普遍同意所提出診斷評估、步驟或治療有利、有用和有效

　　Class II 　　診斷評估、步驟或治療的有用性/有效性方面證據不一致和/或意見有分歧

　　Class IIa 　證據/意見偏向有用/有效

　　Class IIb 　證據/意見不足以確定有用/有效

　　Class III 　有證據和/或普遍同意所提出診斷評估、步驟或治療無用/無效，有時可能有害

　　證據水平　　　　　　　　　描述

　　Level A 　資料源于多個隨機化臨床試驗或meta分析

　　Level B 　資料源于一個隨機化臨床試驗或多個非隨機化研究

　　Level C 　僅有專家的共識意見、病例研究或診療標準

　　PBC的病因學

　　PBC通常被認為是一種典型的免疫性疾病，因為其有標志性的血清學標記抗線粒體抗體AMA及特異的膽管病理學。4，5PBC的病因學被認為是遺傳素質和環境因素聯合的結果。6

　　雖然其遺傳素質比較清楚，但主要組織相容復合體（MHC）的相關性變化不一。7已完成的幾項大型流行病學研究顯示與泌尿道感染、生殖激素的替代、指甲油、過去吸煙史和有毒廢物棄置地及PBC動物模型中的外源性化學物質有關。8-10

　　PBC一個重要且獨特的特征是對肝內小膽管相關的高度的特異性。用線粒體自身抗原單克隆抗體染色小膽管顯示膽管上皮細胞頂端面有濃染。11，12

　　PBC的特征性血清學標記AMA是一個高度疾病特異性的自身抗體，見于90-95%的患者，而正常對照少于1%。13疾病特異性的抗線粒體應答的靶位是含有一個家族酶2-oxo-acid dehydrogenase復合體的所有膜，包括丙酮酸脫氫酶復合體（PDC-E2）、支鏈2-oxo-acid dehydrogenase復合體和2-酮戊二酸脫氫酶復合體。這些酶催化酮酸底物氧化脫羧，定位于線粒體內膜。14，15一項研究中，僅不到5%的PBC患者AMA陰性。16免疫熒光檢測法及目前更為常用ELISA被用于AMA的檢測。

　　PBC患者肝臟和局部淋巴結中自體反應性PDC-E2特異性CD4 T細胞較血液中增加100倍到150倍，肝臟中浸潤的自體反應性PDC-E2特異性CD8 T細胞較血液中增加10倍到15倍。這些數據強烈提示抗線粒體反應或者直接與病理學變化相關，或者與病因學侵害密切相關。17，18

　　自然史

　　PBC是一種慢性膽汁郁積性疾病，病程呈進行性，可延續數十年。不同患者之間進展的速度變化巨大。過去的十余年間，PBC診斷和處理方面發生了很多變化。更多的患者于早期即被確定，這些患者有許多對內科治療反應良好。歐洲和北美因PBC而行肝臟移植的人數正在下降。19，20

　　熊去氧膽酸UDCA出現以前的臨床疾病模式和自然史

　　肝功正常的無癥狀患者血漿中即可檢測到AMA。根據一項小型研究的結果，據信許多患者可能最終會出現肝功異常和癥狀。在這個研究中，從第一次檢測到AMA陽性到出現持續的肝功異常其平均隨訪時間為6年（1-19年）。不過，在隨訪期間，沒有患者出現肝硬化。21據估計一般人群中AMA陽性率為0.5%，這意味著不到10%的AMA陽性患者將發展成為PBC。22

　　來自英國、北美和瑞典的幾項研究已就隨后會出現PBC相關癥狀的無癥狀患者（其定義多變）的比例進行了調查。23-28這些研究均提供了進行性進展患者的比例，在平均4.5-17.8年的隨訪期間，36%到89%的患者出現癥狀。最近的兩個研究中，27，28發現從診斷到出現癥狀的平均時間為2年和4.2年。

　　在UDCA治療方法出現以前，早期患者不論有無癥狀，與健康人群相比生存時間縮短。27，28當代的三項研究中，無癥狀患者10年生存率為50%-70%；而有癥狀患者從癥狀出現開始平均生存間期為5-8年。27，28

　　以前美國的一項有279例患者的研究中，24有癥狀患者平均生存時間為7.5年，明顯短于無癥狀患者16年的平均生存時間。來自英格蘭東北部的研究沒有發現這種生存上的明顯差異，也許這可以用無癥狀患者有較多死于肝臟不相關疾病來解釋，而無癥狀患者平均要多活10年。29

　　已發現組織學分期可以預測生存情況。30，31在沒有有效的治療藥物時對三大組患者的組織學進展速度進行了評估。發展到廣泛纖維化的平均時間為2年。4年后，維持在疾病早期的可能性為29%（可信限/置信區間：15%-52%），開始時只有界面性肝炎而沒有纖維化的患者50%被診斷為肝硬化。只有少數（20%）處于肝硬化早期的患者顯示組織學上穩定。總體來說，組織學分期每1.5年進展一個期別。

　　英格蘭東北部的770例基于社區的大型研究中27，隨訪5年期間出現肝衰竭（腹水、出血、肝性腦病或高膽紅素血癥［＞6mg/dL］）估計為15%，而歐洲硫唑嘌呤試驗中登記的236例患者為25%。30

　　在對256例患者（28%為肝硬化）平均觀察5.6年進行的前瞻性研究中，對食管靜脈曲張出現的速度及其對生存的影響進行了評估。34共有31%的患者出現了食管靜脈曲張。出現靜脈曲張后，3年生存率為59%，而出現第一次出血后則為46%。

　　UDCA應用以后的自然史(1990年左右)

　　UDCA是目前唯一批準用于PBC患者治療的藥物。幾項隨機化試驗、聯合分析和長期觀察研究顯示該藥在不進行肝臟移植的情況下，不僅可以改善生化指標而且可以延遲組織學進展、改善生存率。32，35-46因此大多數患者目前使用UDCA治療。

　　一項早期的研究中，組織學進展到肝硬化的速度在UDCA組明顯低于對照組（13對49%）。35一項有192例患者參加的試驗中，平均隨訪3.4年后，UDCA治療明顯延遲了組織學分期的進展。39在法國進行的UDCA試驗中，從I-II期進展到III-Ⅳ的風險在UDCA組為7% ± 2%而安慰劑組為34%±9%。32發展成肝硬化的預測因子包括血膽紅素＞1mg/dL、肝活檢有中至重度的淋巴細胞碎片壞死。47

　　在180例接受UDCA和安慰劑的患者進行的前瞻性研究對患者觀察了4年，發表了UDCA治療方案對食管靜脈曲張出現的影響。48 139例患者沒有靜脈曲張，41例患者開始時有靜脈曲張。4年后，出現靜脈曲張的風險對UDCA治療患者為16%，而接受安慰劑的患者為58%。不過，UDCA不會減少出血的the low rate。

　　生存情況

　　為避免臨床試驗在評估治療長期有效性方面存在的能力不足，采用Markov模型研究了UDCA對PBC自然史的影響。46研究包含有262例患者，服用UDCA13-15mg/kg/d平均8年（1-22年），患者生存情況明顯好于根據該模型的預測。沒有進行肝臟移植的患者總體生存率分別為10年84%，20年66%。生存率好于根據更新的Mayo模型預測的自然生存率（相對風險：0.5，P＜0.01）。預測早期患者10年后有6%進展到需要肝臟移植或死亡，20年有22%。這些患者的生存率與對照人群相似。與此相比，在疾病晚期治療的患者其死亡或需肝臟移植的可能性明顯增加(相對風險: 2.2, P＜0.05)。

　　雖然膽紅素水平是最佳的生存預測因子，也是PBC預后全部數學模型中最重要的內容，但PBC的幾項臨床、生化及組織學特征也有預測意義。49，50這些模型中的一部分在預測UDCA治療患者生存情況時同樣有用(http://www.mayoclinic.org/gi-rst/mayomodel1.html)。

　　PBC的診斷

　　慢性膽汁淤積在排除其它原因的肝臟疾病后需要懷疑PBC。肝功示膽汁淤積要考慮PBC，大部分以AMA檢測確立。必要時肝臟活檢可用于進一步證實診斷。

　　
血ALP升高

　　排除其它原因的肝病，包括酒精性、藥物性

　　肝臟切面顯像排除膽管梗阻

　　AMA、ANA、ASMA

　　考慮肝臟活檢，尤其是當AST＞5×正常值或AMA？

　　
圖1、懷疑PBC患者的診斷規范

　　肝臟生化檢測

　　大部分PBC患者肝功異常，包括ALP升高、轉氨酶活動度(ALT或AST)輕微升高及免疫球蛋白升高(主要是免疫球蛋白M)。有些PBC患者可有ALT或AST高及高球蛋白血癥(IgG升高)。生化試驗改變在一定程度上與疾病分期及組織學損害嚴重度有關。30，51，52沒有肝硬化的患者，ALP升高程度主要與肝內膽管缺失和炎癥嚴重度有關；轉氨酶活動度及IgG升高主要反映匯管區及小葉壞死和炎癥的程度；高膽紅素血癥反映肝內膽管缺失和膽管碎片樣壞死程度。血膽紅素、γ 球蛋白及透明質酸的升高及血白蛋白和血小板記數的下降是肝硬化及門脈高壓出現的早期指標。51，52至于其它膽汁淤積性疾病，血膽固醇水平常常升高。53個別患者血膽汁酸水平會升高但并非常見。

　　自身抗體

　　約95%的PBC患者可發現AMA。5約一半PBC患者會發現ANA和抗平滑肌抗體。5采用免疫熒光技術約5%-10%患者AMA抗體陰性或僅低度(≤1/80)陽性。 抗體的出現或消失較抗體水平的高低更為重要。有些患者ANA尤其是抗GP210和/或抗SP100陽性，可能與預后有關54；有些AMA陰性的患者，應用ELISA或蛋白印跡技術可發現主要M2成分(PDC-E2、2-酮戊二酸脫氫酶復合體)抗體陽性。                        

　　組織學

　　PBC以慢性、非化膿性膽管炎為特征，主要累及小葉間及間隔膽管。如果局部損害顯示膽管周圍明顯的炎癥改變和壞死，則常用““花綻樣膽管病變”一詞描述。炎性浸潤主要包括淋巴細胞和單核細胞，與壞死的膽管細胞基膜緊密相關。浸潤由漿細胞、巨噬細胞、多形核細胞（尤其是嗜酸性細胞），有時出現類上皮肉芽腫，后者更多見于疾病早期。5有很少（如果有的話）動脈損害。相對來說，門小靜脈常被炎癥反應所壓迫、閉塞。隨著纖維化有時甚至是肝硬化的進展，終末肝小靜脈常在其中央部位被保留。膽管缺乏通常被定義為包含膽管的肝門束portal tract小于50%。

　　肝臟活檢標本的大小很重要。觀察到膽管炎和膽管損害的概率隨肝門束的數量而增加，因為損害為典型的斑片狀分布。至少應該有10-15個門脈束并且要進行多個切面觀察以便(有充足的理由)證實或排除膽管炎及膽管缺乏。(觀察的內容)包括periportal/ periseptal銅沉積、periportal/periseptal羽毛狀變性伴或不伴Mallory-Denk小體及淤膽型花結。在出現失代償期肝病以前不會出現真正的膽汁淤積。

　　經典的組織學損害分為四期。I期以匯管區炎癥為特征伴或不伴花綻樣膽管病變，炎癥局限于匯管區。疾病進展以匯管區周圍損害逐漸增多擴展到肝實質為特征，稱為界面性肝炎（II期）。匯管區周圍損害局部不規則，損害以細胞壞死或凋亡、肝細胞被炎癥細胞分隔及巨噬細胞為特征。主要有兩種界面性肝炎。第一種為淋巴細胞性碎屑樣壞死，肝細胞壞死或凋亡與淋巴組織細胞有關，這與自身免疫性肝炎（AIH）中所見的損害相似。第二種為膽管性碎屑樣壞死，有顯著的膽管反應有時有膽管增生，伴有水腫，中性粒細胞浸潤、膽管周圍纖維化及肝細胞壞死，后者與膽汁郁積有關。法國的研究顯示界面性肝炎的嚴重度高度預示著廣泛纖維化的形成。47，55III期以肝支架扭曲變形為特征，伴有較多的纖維性隔膜形成。再生結節廣泛存在的肝硬化為Ⅳ期。結節再生性增生為眾所周知的PBC的并發癥，應與肝硬化進行鑒別。

　　由于陽性AMA檢測的有高度疾病特異性，肝臟活檢及ALP≥正常1.5倍及AST＜正常5倍對于診斷PBC的作用變得有問題。56肝臟活檢在AMA陰性患者可以推薦并用于排除其它伴發癥如AIH和非酒精性脂肪性肝炎。46，47，55

　　影像學的作用

　　肝臟和膽管的非侵襲性影像學檢查在有膽汁郁積生化證據的所有患者都是必需進行的。如果診斷不確定，那么可能需要優先進行MRI膽管造影檢查或內鏡檢查以排除原發性硬化性膽管炎或其它膽管疾病。瞬間彈性檢查（Fibroscan; Echosens, Paris, France)是一種新的評估肝纖維化程度的非侵襲性工具，已在PBC患者進行了研究，57但尚未被美國FDA批準。

　　診斷方法

　　PBC的診斷一般基于下列標準：（1）膽汁郁積的生化學證據ALP升高；（2）AMA陽性；及（3）如果進行活檢的話有非化膿性膽管炎及小或中等膽管破壞的組織病理學證據。鑒別診斷包括藥物引起的膽汁郁積反應、膽道阻塞、結節病、AIH及原發性硬化性膽管炎。

　　建議：診斷

　　1、   如果符合下列三個標準中的兩項則PBC的診斷可以建立：

　　●         膽汁郁積的生化學證據:主要基于ALP升高。

　　●         AMA陽性。

　　●         非化膿性破壞性膽管炎及小葉間膽管破壞的組織學證據(Class I, Level B)。

　　PBC的臨床表現

　　癥狀

　　疲乏。疲乏是PBC最常見的癥狀，見于78%以上的患者。56-62疲乏沒有特異性，除了PBC以外可見于許多情況。疲乏與PBC的嚴重度、組織學分期或病程無關。嚴重的疲乏可影響PBC患者的生活質量61，62，可能與總體生存率降低有關。63其病因學尚不清楚。最近的研究發現，自主性神經病學可能與PBC患者的疲乏有關。64疲乏不會隨著抑郁的治療而改善，常常持續存在，65并且常與白天明顯的困倦有關，可能是甲狀腺功能減退未治療的一個表現，后者見于約20％的PBC患者。65，66

　　瘙癢。瘙癢是較疲乏更為特異的PBC癥狀，以前見于20-70％的PBC患者。目前其較少見，因為PBC患者通常在沒有癥狀時即得以診斷。59，67，68瘙癢可為局部或全身，通常于晚間臥床后較重，因接觸羊毛、其它纖維制品、熱或懷孕而加重。PBC出現瘙癢后，其嚴重程度可隨時間而減輕。67不過，如果不治療不大可能會完全消失除非患者出現肝硬化和肝功能衰竭。PBC瘙癢的原因不明。69，70膽汁淤積引起的瘙癢包括繼發于PBC者，推測至少部分由于阿片神經傳遞增加引發，而其它的研究支持膽汁的某些成分起作用。71

　　其它癥狀。 干燥綜合征 (眼干和/或口干)常見。皮膚鈣化、雷諾現象及咽下困難不常見。

　　查體

　　查體通常正常。偶爾會有黃斑瘤和黃色瘤。蜘蛛痣和脾大見于有門脈高壓時。黃疸是進展期肝病患者較晚期的表現。

　　門脈高壓

　　與其它肝病相似，門脈高壓最常見于PBC晚期，此時患者已診斷為肝硬化。不過，與其它肝病相比，門脈高壓也可以見于早期即肝硬化之前PBC。這些患者可以有食管靜脈曲張、胃靜脈曲張或門脈高壓性胃病出血，即便其肝臟合成功能正常或接近正常。結節再生性增生與門小靜脈的消失有關，在某些患者可導致門脈高壓。72，73沒有進行肝臟移植的患者靜脈曲張出血后可以存活多年。72，74腹水和肝性腦病可見于組織學呈進展期PBC或肝硬化。

　　骨病

　　骨質疏松是PBC最常見的骨骼疾病75，見于超過1/3的患者。76，77與年齡和性別相匹配的健康人群相比，PBC骨質疏松的相對危險度為4.4。76通常沒有癥狀，試驗室檢查均正常，通過骨密度檢測可以發現。Debilitating骨骼疾病在數十年前可以見到，常伴發多發性骨折，現在則不常見。78-80PBC骨質疏松的原因不明確。PBC患者看起來有“low-turnover”的骨質疏松，其內部骨質形成受抑制，重吸收低或正常。78，81-82除了有黃疸及臨床呈進展性疾病之外，PBC患者維生素D代謝正常。83-85

　　高脂血癥

　　PBC患者血脂可以明顯升高。86，87PBC高脂血癥的機制與其它疾病不同。高密度脂蛋白膽固醇通常升高，少見的脂蛋白顆粒如脂蛋白X可以積聚。88兩項PBC患者研究中平均膽固醇水平為370和265mg/dL，個體變化為120-1775 mg/dL。88，89與低密度脂蛋白膽固醇相比，高密度脂蛋白膽固醇不成比例的升高，PBC患者并不因動脈粥樣硬化而增加死亡風險。87，89，90

　　維生素缺乏

　　雖然PBC患者膽酸分泌可能會減少導致脂類吸收不良，但臨床上重要的脂溶性維生素A、D、E和K的缺乏不常見。83，91-93多數患者包括骨質疏松患者的維生素D代謝正常，25-羥維生素D和1-25二羥維生素D血漿水平往往正常。94例外見于等待肝臟移植的嚴重黃疸患者，也可存在骨質軟化癥。維生素A、D、E和K水平可能降低，分別導致夜盲、骨質減少、神經系統損害和凝血酶原活力降低。95，96

　　特殊情況

　　AMA陰性PBC

　　AMA陰性PBC指AMA陰性但臨床表現、肝臟組織學及自然史基本與典型AMA陽性PBC一致的患者。這些患者差不多全部有抗核抗體和/或抗平滑肌抗體。97-102

　　AMA陽性與陰性人群之間在組織病理學、免疫學及HLA狀態status方面存在輕微的差別。線粒體抗原表達于個別AMA陰性及陽性PBC患者膽管上皮細胞的頂側膜，提示其發病機制相似。103

　　AMA陰性PBC的診斷需要肝臟活檢證實有PBC典型的膽管損害特點。如果存在肉芽腫則診斷更確切。最近日本的一項大型回顧性研究顯示AMA陰性PBC患者瘙癢較少見而肝臟以外的自身免疫性疾病（如類風濕性關節炎和硬皮病）多見。104AMA陰性PBC患者IgM水平較陽性患者的低。99

　　最近的一項meta分析調查了AMA陰性PBC患者治療的105篇已發表的報道，一共僅有52例患者。作者的結論是,將AMA陽性PBC與陰性PBC進行比較時沒有觀察到對UDCA生化反應的區別。

　　AIH與PBC重疊

　　還沒有PBC與AIH之間重疊綜合征的正式定義。PBC的重疊特征通常指診斷為AMA陽性的PBC患者同時有AIH，而不指AIH患者同時有AMA。到目前為止，已報道的研究尚不足以肯定地提示PBC重疊AIH的診斷與無并發癥的PBC如何區別.有限的觀察資料提示PBC/AIH重疊對UDCA治療方案的反應與單獨PBC的患者所觀察到的沒有區別。PBC/AIH重疊綜合征也可以指最近在a case series所描述的相繼有PBC、AIH的患者；106少見情況下，也有描述為先有AIH后有PBC的。

　　PBC/AIH重疊的診斷

　　已有兩種評分系統用以評估PBC患者同時重疊AIH的證據。這兩種評分系統都是人為的；是根據專家的意見來決定而沒有長期隨訪資料可用。第一種是國際自身免疫性肝炎組(IAIH-G)的評分，the original draft of which was validated in two independent patient populations diagnosed with AIH.該評分系統隨后進行了修訂，107并用于最近的幾項研究中以鑒定可能的PBC/AIH重疊。不過該IAIH-G評分是為AIH所設計的，如果沒有與診斷PBC不相關的因素如病毒性肝炎和酗酒存在時，就做為AIH的正分。另外，AMA和/或膽管疾病的生化/組織學特征被IAIH-G賦予負分。第二種評分系統已通過尋找下列三個特征中兩個的出現用于支持PBC/AIH重疊的存在：（1）ALT＞5ULN；（2）IgG≥2ULN和/或抗平滑肌抗體陽性；和（3）肝活檢有中或重度periportal 或periseptal炎癥。108應用這兩種方法中的一個，已有幾例被診斷為PBC的患者進行評估“AIH的特征”。109-111不過，還不清楚生化學、血清學及免疫學資料是否應與肝臟組織學在同一時間進行收集。另外，外部因素如藥物反應或伴發病可影響某個可能是全部這些檢測。

　　“重疊”綜合征的臨床過程

　　幾項小型研究已報道了同時有PBC/AIH重疊的患者的結果。將隨訪了平均5-6年的26例PBC/AIH重疊患者與135例經典的PBC患者進行了比較。112該研究表明從門脈高壓并發癥、死亡或PBC患者對肝臟移植的需求的角度和可能的或確定的IAIH-G分數來說，結局較差。不過，估計任一組都有50%患者用UDCA治療過，兩個組中的某些患者用過多種其它治療方案。UDCA加或不加免疫抑制劑治療的方案也有用過，不過對于這些患者優選的治療方案還沒有明確的共識。110-113沒有隨機化對照資料提示如何最好的治療被認為同時存在PBC/AIH重疊的患者。

　　連續的PBC/AIH

　　有AMA陽性PBC患者的病例報道114，115，在生化學上對UDCA治療有反應但隨后出現AIH的臨床特征。這些患者可能不再有AMA血清陽性，肝活檢更符合典型的AIH，對免疫抑制劑治療有反應。PBC患者可有花綻樣膽管損害，幾乎所有患者均有膽管損害的證據，通常伴有膽汁郁積的特征。對289例PBC長期隨訪進行的總結提示4.3%同時有PBC和AIH的特征，2.4%重疊于PBC上出現急性AIH。116這些作者提到5例之后出現PBC的AIH。更近一些時候，從超過1400例PBC患者發現的8例患者被描述于PBC穩定后數年出現AIH。116

　　AMA陽性AIH

　　在另外有典型AIH特征的患者檢測到血清AMA的流行情況資料很少。這些資料可從對AIH患者進行組織學回顧取得，這些患者小膽管的病理學重疊于AIH背景之上。117 研究中,在檢查肝臟組織學時，5例AMA陽性的患者（166例患者中）沒有一例有膽管變化。AIH明顯的患者有個案報道，雖然檢測AMA陽性，118，119但在進行長期隨訪時，這些患者并沒有發展為PBC。120

　　很明顯，對于PBC和AIH的自然史，還需要更好的長期分析。基于IAIH-G分數及其組成的治療方案的效果還需要對照，因為只有如此，這些重疊特征的臨床意義才能實現。

　　PBC治療

　　UDCA13-15mg/kg/天是美國FDA批準用于PBC治療的唯一藥物。藥物要逐漸加量，一般分兩次給藥。幾項研究已經顯示了這種情況下應用UDCA的益處。37-42 個體研究證明了肝臟生化改善的一致證據。有些研究延長隨訪也顯示生存改善。38，41，42其它信息來自合并資料以增加樣本數量以便可以對治療效果進行評估。42一些meta分析對這些結果提出了疑問。121通常這些meta分析包括有療程短的研究及目前知道所用UDCA劑量并不合適的研究。122

　　圖2、UDCA的治療

　　UDCA被廣泛使用并已證實有減少這種疾病對肝臟移植需求的能力。123該藥可用于各期PBC患者，只要其肝臟生化存在異常。很多情況下并非為診斷PBC而行的肝臟活檢以及活檢的分期并不能決定是否要用UDCA，不過可能對制定治療方案有影響。111組織學分期早的患者一般對UDCA反應更好，不過即便是進展期患者也可以取得生存的改善或經過治療避免對肝臟移植的需求。42

　　UDCA的劑量很重要。一項比較三種不同UDCA劑量的研究顯示13-15mg/kg/天看起來在生化反應及成本上要優于5-7mg/kg/天的低劑量及23-25mg/kg/天的高劑量。還沒有在PBC患者進行不同藥物方案的直接對比。在正常志愿者進行的短期藥物動力學研究提示不同的制劑生物學利用度有著本質的區別。125 消膽胺或其它膽汁酸結合多價鰲合物可能會干擾UDCA的吸收。一些抗酸藥物也可與膽汁酸結合，因此這些藥物要分開給藥。有肝臟或腎臟疾病時不必調整藥物劑量。可以肝臟生化值來進行監測，肝臟活檢尚未用于監測。肝功的改善將在約數周內觀察到，90%改善通常出現于6-9個月內。約20%的患者2年后肝臟生化會恢復正常126，5年會再有15%或共35%恢復正常。療效可根據血ALP活力的反應或Mayo風險分數，后者由年齡、白蛋白、膽紅素、PT及液體潴留的出現或消失決定。49，127使用UDCA也會降低血漿低密度脂蛋白膽固醇水平、降低出現靜脈曲張的風險并減慢組織學進展。不過，UDCA治療方案不會改善疲乏、瘙癢、相關的骨病或所發現的與PBC相關的自身免疫特征。48，55，128，129

　　對于反應不佳的患者，需要考慮患者的依從性、重疊的肝臟疾病或與膽汁多價鰲合物如消膽胺或降脂樹脂2號同時給藥的問題。UDCA副作用輕微。有報道治療第一年體重增加5磅，但不是進行性的。130大便稀和/或頭發變細偶有報道。

　　其它藥物也進行過試驗，不過沒有發現一個有益。這些藥物包括苯丁酸氮芥、青霉胺、環孢霉素 A、皮質激素、 硫唑嘌呤、麥考酚酸嗎乙酯、沙利度胺、甲氨喋呤、馬洛替酯和秋水仙素。131-141這些藥物多已與UDCA合用過以觀察是否可以進一步改善肝臟疾病。UDCA劑量加倍并加用秋水仙素、甲氨喋呤或水飛薊素,沒有發現趕上或超過單獨用UDCA取得的益處。144-146布地奈德可能有益，不過也有爭議。147 貝特類也正在進行評估。148

　　用于治療的食物和草藥

　　患者常常問及需要使用或避免的特定的食物。目前尚沒有基于任何特殊的食物應該避免或者有益處的臨床證據的特殊推薦意見。對于肥胖的患者及可能重疊脂肪性肝炎的患者，要盡可能使體重正常。還沒有有關同時飲酒或藥物風險的資料。

　　輔助性或替代性治療很少進行過試驗也很少正在進行試驗。水飛薊素曾與UDCA聯用進行試驗但很少有其它的益處。146有關其它草藥制劑的臨床安全性或有效性方面尚沒有其它臨床證據。

　　建議：

　　2.肝臟酶學異常的PBC患者無論其組織學分期如何均推薦口服UDCA 13-15 mg/kg/day(Class I, Level A)。

　　3.對于需要膽酸多價螯合劑的患者，UDCA應該于膽酸多價螯合劑攝入前或后2-4小時給予。(Class I, Level C)

　　癥狀的處理

　　疲乏的處理

　　疲乏可由多種因素引起；需要考慮其它因素而不僅僅是PBC。這些因素包括貧血、甲狀腺機能減退、抑郁及睡眠障礙。還沒有用UDCA治療對PBC患者疲乏程度有影響的報道。

　　5-HT神經傳導的改變可能調節慢性肝臟疾病的疲乏，149不過，5－HT3的拮抗劑昂丹司瓊并不會減輕疲乏。150選擇性5羥色胺再吸收抑制劑鹽酸氟西汀（百憂解）也不會改善疲乏。151

　　已有報道PBC患者疲乏和睡眠改變尤其是白天睡意過度之間的關系。152莫達非尼是一種用于治療與換班有關的白天嗜眠的藥物。153一項標簽公開openlabel的研究支持莫達非尼可能會減輕PBC疲乏的初步觀察結果。154以PBC-40問卷表進行評估時，與基線相比，莫達非尼100-200 mg/天可顯著改善fatigue domain score。另外，莫達非尼可顯著減少白天嗜眠。155到目前為上，還沒有推薦的治療方案用于PBC引起的疲乏。

　　瘙癢的處理

　　UDCA通常不會緩解瘙癢；因此，需要處方以特殊的抗瘙癢干涉。繼發于膽汁郁積的瘙癢的治療可以根據干涉的目標進行分類。

　　自體內去除引起瘙癢的物質的治療方案

　　一般相信引起瘙癢的物質在肝內生成，排泌到膽汁并做為膽汁郁積的結果在組織中聚積。消膽胺是一種用于治療高膽固醇血癥的非吸收樹脂；其它樹脂包括考來替泊和考來維侖。有一種共識認為消膽胺可改善許多PBC患者的瘙癢。156,157推薦劑量為每次4g最大劑量16g/天，于UDCA前或后2-4小時給予。首選晨起用藥。一般來說，消膽胺有良好的耐受性，雖然報道有些患者出現胃脹氣、便秘和腹瀉。還沒有進行對照研究以評估考來替泊和考來維侖治療膽汁郁積的瘙癢。158

　　對口服藥物治療沒有反應的嚴重瘙癢患者已可行血漿中致瘙癢物質的分離操作，包括體外肝臟支持系統。159-161

　　利福平

　　利福平是一種酶誘導劑，在幾項臨床研究中已用于治療PBC患者的瘙癢。162-165一項研究中對膽紅素低于3 mg/dL每日用1次150mg，如果膽紅素為3mg/dL或更高則用150mg每日兩次。

　　兩項已發表的meta分析報道給予利福平可以緩解膽汁郁積性瘙癢。158，166一項meta分析包括有4個臨床試驗共有57例患者參加，這些研究的質量不一。158,167另一項meta分析包括共61例參加者，來自三個雙盲隨機化前瞻性研究和兩項隨機化對照交叉cross-over試驗。166利福平較對照組可以緩解更高一部分患者的瘙癢，其優勢比為15.2（可信區間5.2- 45.6, P＝0.001)。利福平的副作用要認真予以對待，因為發生肝炎、肝衰竭、溶血、腎臟受損及藥物代謝作用的改變與應用該藥有關67，164，168；因此，如果應用利福平的話，嚴密且定期隨訪血液檢查包括肝功和血細胞計數是必需的。利福平可能會消除5－HT重攝取抑制劑的抗抑郁效應，這些藥物不應一起使用。169

　　阿片拮抗劑

　　opioidergic tone藥理學作用的增加與瘙癢有關170并可為阿片拮抗劑改善，這提示瘙癢是由阿片樣受體介導的。171有證據表明膽汁郁積時opioidergic tone增加172；因此神經傳導的改變可調節/介導瘙癢，阿片拮抗劑藥物如納洛酮應該減輕瘙癢。173-178一項meta分析包括了5個試驗，三個試驗了口服阿片拮抗劑(如納曲酮和納美芬)的效果，兩個試驗了靜脈用納洛酮的效果，所報道的參加者共84人。158阿片拮抗劑較對照干預措施看起來可顯著減輕瘙癢。

　　阿片拮抗劑使用中的限制因素是應用此類藥物時可出現阿片樣停藥反應173,174,176 阿片停藥反應以腹痛、高血壓、心動過速、雞皮疙瘩、惡夢及人格解體為特征。174,176,179不可能預測哪些患者會出現阿片停藥反應。臨床經驗提示嚴重瘙癢患者可能有更高的opioidergic tone，出現嚴重反應的風險可能更高。納曲酮開始使用50mg可能較需要量要高，因此開始可每天給予1/4片(12.5mg)的較低劑量，以后每3-7天增加1/4片，直到瘙癢減輕。另外患者也可住院如以前報道的靜脈注射納洛酮，20繼以口服納曲酮并停用注射用藥。如果出現阿片停藥綜合征體征，可以繼續給予藥物或者劑量保持不變，因為反應可能會自發性逐漸消失。180 納曲酮的肝毒性并不常見不過已有報道；因此推薦進行肝臟生化學的隨訪。181，182有失代償期肝病的患者，納曲酮代謝物會累積183；因此，需要減少用藥量。隨著肝臟疾病的進展，瘙癢會逐漸停止，所以這些病例中需要使用納曲酮者并不常見。67長期使用阿片拮抗劑與慢性疼痛綜合征有關。184

　　其它藥物

　　5-HT拮抗劑。5-HT系統參與疼痛傷害性刺激的神經傳導，這用于評估昂丹司瓊-一種用于治療膽汁郁積瘙癢的5-HT3拮抗劑的基本理論。185在僅采用了主觀方法學的研究中， 據報道昂丹司瓊8mg每日三次可減輕膽汁郁積引起的瘙癢；不過，來自采用了行為性方法學且包括有PBC的患者的研究數據則表明昂丹司瓊對瘙癢僅有很小的治療作用。186-188

　　抗抑郁藥。有報道抗抑郁藥包括選擇性5-HT再攝取抑制劑有抗瘙癢作用。189 舍曲林(75-100 mg)有助于減輕瘙癢；其作用與抑郁的改善無關。190

　　苯巴比妥。以前曾用過苯巴比妥，不過有鎮靜作用且可引起齒齦增生。

　　抗組胺藥。抗組胺藥對膽汁郁積患者可能有非特異性抗瘙癢作用，這可能與其鎮靜特性有關。191，192抗組胺藥介導的鎮靜有助于患者睡眠，而瘙癢患者存在睡眠困難；不過，這類藥物相關的粘膜干燥可能會限制其在PBC患者及干燥癥狀中的使用。192

　　嚴重瘙癢患者有出現抑郁/壓抑、自殺觀念和行動的風險。這些患者可能需要入院注射(非胃腸道)給藥治療包括阿片拮抗劑。難治性瘙癢可以是肝臟移植的一個適應癥。193，194

　　建議：

　　4.有瘙癢的PBC患者初始應該采用膽酸多價螯合劑治療(Class I, Level B)。

　　5. 膽酸多價螯合劑療效不佳的瘙癢可用下列藥物：

　　a.利福平150-300 mg，每日兩次(Class I,Level A)。

　　b.口服阿片拮抗劑如納曲酮每天50mg (Class I, Level A)。

　　c. 其它措施均無效時可試用舍曲林（譯者注：一種抗抑郁藥）每天75-100 mg (Class I, Level B) 。

　　干燥綜合征處理

　　加強眼部護理的一般措施包括室內環境的濕化。人工淚液，干眼的初始化治療包括羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素，當需要時可使用全天over the course of the day應用。195 環孢霉素 A眼膏是唯一批準用于干眼治療的處方藥物，在對照臨床試驗中與安慰劑相比可明顯增加淚液的產生量。對于藥物難治的病例，可行阻塞鼻淚管以防止淚液引流并聯合應用人工淚液。196

　　在一例有嚴重癥狀的Sj?gren綜合征患者報道了有明顯的PBC表現并有嚴重齲齒。197改善有干燥癥狀的患者口腔健康的一般措施包括定期看牙醫、用水漱口、使用含氟牙膏、每天使用牙線及餐間避免食糖。咀嚼無糖口香糖及硬糖果可刺激唾液產生，使用油質唇膏可減輕口腔干燥。口腔干燥患者推薦使用唾液替代物。膽堿能藥物如毛果(蕓香)堿和西維美林經驗性地應用于Sj?gren綜合征。198PBC患者的口腔干燥可有咽下困難，推薦增加唾液分泌及改善咀嚼過程的措施。199口腔念珠菌病可以是口腔干燥的一個并發癥，需要特殊的抗霉菌藥物。因為干燥綜合征及有時出現食管動力紊亂，吞咽對食管有刺激作用的藥片如補鉀片、四環素或阿倫膦酸鹽時必須加以訓練。飲用充足的水分及保持起立姿勢也值得強調。

　　陰道干燥可由干燥癥狀群引起。陰道濕潤劑是有益的，不過不推薦常規應用陰道潤滑劑，因為他們不是濕潤劑。雌激素霜有著特殊的適應癥應該在婦科醫師指導下使用。

　　皮膚干燥引起的瘙癢可使干燥癥狀群復雜化，對于已有膽汁郁積引起的瘙癢的患者有更進一步的負面影響。皮膚干燥可以用heavy增濕霜和油膏治療。

　　建議：

　　6.眼睛干燥的處理包括以下內容：

　　a.開始應該用人工淚液(Class I,Level C)。

　　b.人工淚液無效的患者可用毛果(蕓香)堿或西維美林（譯者注：一種M1受體激動劑） (Class IIa,Level B)。

　　c.對其它藥物無效的患者可以用環孢霉素 A眼膏，最好在眼科醫師監督下用(Class I, Level A)。

　　7. 口干燥和咽下困難者用以下治療方案：

　　a.試用唾液替代物(Class I, Level C)。

　　b. 即便使用了唾液替代物患者仍有癥狀者可用毛果(蕓香)堿或西維美林 (Class I, Level B)。

　　8.陰道干燥者可用濕潤劑 (Class I, Level C)。

　　Sj?gren綜合征± CREST/Raynaud’s

　　一項cohort研究顯示主要有兩種自身免疫病會在PBC較年齡及性別匹配的人群明顯更常見：Sj?gren’s綜合征(±CREST [C-鈣質沉著病, R-雷諾征, E-食管功能障礙, S-指端硬化和T-毛細血管擴張])和雷諾病。200幾項報道提示PBC患者患自身免疫性甲狀腺病的機會更多；不過，后者在一般人群中也常見（頻率4%）。問題是乳糜瀉在PBC是否可能因為與種族有關的遺傳因素影響疾病的表現而更常見。

　　預防措施Care及其它問題

　　2008年診斷的絕大部分PBC患者沒有與肝臟疾病有關的癥狀。可以相信這些患者沒有癥狀即意味著沒有明顯疾病。對于一個患者來說，沒有癥狀就使得對PBC預防策略的重要性的認知上將尤其困難。策略不僅涉及到肝臟疾病的處理和后果也涉及到有關的疾病如干燥綜合征、甲狀腺病和骨骼疾病。

　　就肝臟疾病的進展來講，同樣的建議也適用于PBC患者及其它形式的肝臟疾病－避免過度飲酒、肥胖及吸煙。這些并存疾病均促進疾病的進展并可能使患者需要進行肝臟移植時處于不能被接受的風險中。

　　已知有肝硬化的全部患者均需被告知應用NSAIDs、苯二氮卓類及氨基糖苷類抗生素的風險。另外，還需告訴患者要告知所有其它醫師尤其是外科醫師和/或麻醉師：他們有肝硬化，因為低血壓及隨后用鹽擴容可能有害無益。

　　一般建議

　　激素替代和妊娠

　　雌激素會促進膽汁郁積，因此口服避孕藥和補充雌激素可能誘發或加重瘙癢。與此相似，妊娠期間瘙癢可能會加重甚至在妊娠早期即出現，PBC患者在分娩后也可能無法完全緩解。

　　至于其它所有妊娠的肝硬化婦女，在血容量明顯增加的第二個妊娠期的三個月（譯者注：指妊娠第四個月到第六個月）檢查曲張靜脈是明智的。妊娠期應用β阻斷劑是安全的。最好短期內第二次進行操作因為Valsalva動作（堵鼻鼓氣法,Valsalva操作法）會促進曲張靜脈出血。

　　家庭成員篩查

　　PBC患者家庭成員發病的風險增加，尤其是第一級女性親屬如姐妹和女兒。200篩查通常通過檢查血清ALP水平進行，如果有升高則檢查AMA。不過，篩查這些患者PBC的價值尚未確定。

　　長期隨訪

　　UDCA應該不確定時間的持續應用。應該每3-6個月定期監測肝功。這有助于發現少數繼續發展AIH的患者。113-116甲狀腺情況應該每年監測。對于Mayo風險分數＞4.1的肝硬化患者，應該每2-3年行胃鏡檢查以評估曲張靜脈。根據患者基線密度及膽汁郁積的嚴重度，每2-4年應該評估骨礦物質密度。與此相似，有黃疸的患者應該每年監測脂溶性維生素水平。肝硬化患者及有PBC的老年男性應該每6-12個月行切面顯像（常用超聲）及甲胎蛋白水平來篩查肝細胞肝癌（表2）。

　　表2. PBC隨訪

　　● 每3-6個月檢查肝功

　　● 甲狀腺情況(TSH)每年檢查

　　● 骨礦物質密度每2-4年

　　● 如果膽紅素＞2.0，每年檢測維生素 A, D, K

　　● 如果有肝硬化或Mayo風險分數＞4.1，每1-3年行胃鏡檢查

　　● 已知有或懷疑有肝硬化的患者檢查超聲或甲胎蛋白?

　　*間隔時間根據上次EGD結果決定。

　　?血小板＜140,000/mm3或Mayo風險分數＞4.1。

　　肝硬化相關的并發癥

　　肝細胞肝癌

　　幾乎任何形式肝硬化患者肝細胞肝癌的風險均增加。201-203建議肝硬化患者定期用切面顯像加或不加甲胎蛋白6-12個月的間隔以篩查肝細胞肝癌。204對于沒有進行肝活檢的患者，如果血小板計數低、Mayo風險分數＞4.1。(http://www.mayoclinic.org/gi-rst/mayomodel1.html)或有曲張靜脈的患者要考慮進行篩查。127，205

　　門脈高壓與靜脈曲張

　　至于何時篩查PBC患者的靜脈曲張合適證據不一致。一項研究報道以血小板計數＜200,000/mm3、206另一項則以40,000/mm3205做為曲張靜脈可能出現的截斷值。這些區別可能與結節再生性增生引起的非肝硬化性門脈高壓比率的不同有關，這在第一個研究中可能更多見。另一項研究提示除非Mayo風險分數至少達到4.1，實際上曲張靜脈永遠不會發現。127PBC的曲張靜脈出血的預防與其它門脈高壓患者一樣。一線治療是口服非選擇性β阻斷劑，雖然內鏡下套扎的初級預防也可以考慮。

　　門脈高壓的處理

　　做為膽汁性肝硬化的結果，PBC患者可以出現門脈高壓，也可以出現于疾病的肝硬化之前期，或者與結節的再生性增生有關。207，208PBC患者肝硬化時胃食管靜脈曲張及靜脈曲張出血的處理方法遵循AASLD發表的指南，209包括懷疑肝硬化診斷時的篩查性胃鏡檢查，通常也有血小板計數的降低或Mayo風險分數的增加。食管靜脈曲張大的患者有應用非選擇性β阻斷劑的適應癥。209為預防出血風險高（紅色征或櫻桃紅斑）的靜脈曲張患者首次出血，推薦多次進行內鏡下靜脈曲張結扎以根除食管靜脈曲張。指南建議：采用何種方法要根據當地專家的經驗、資源及患者的選擇來考慮。209

　　處于肝硬化之前期的PBC患者靜脈曲張出血對藥物和內鏡治療無效，這種靜脈曲張出血提出了特殊的挑戰，因為肝臟合成功能良好的患者不合乎原位肝移植的要求。在這種情況下，遠側脾腎分流術（不會使肝臟喪失血供）或TIPS可作為替代性治療方法。遠側脾腎分流術與因治療靜脈曲張出血而行手術的PBC患者的肝臟功能衰竭的加速無關。74

　　與慢性膽汁郁積相關的并發癥

　　骨質減少/骨質疏松癥

　　與年齡及性別匹配的對照組人群相比，纖維化PBC患者骨質減少和骨質疏松癥的風險明顯高。77基線及每2-3年采用骨礦物密度檢測規律篩查是合適的。至于所有絕經前、后女性，如果沒有腎結石病史，每日供應鈣(1500 mg/d)及維生素D(1000 IU/d)是可取的。進展期疾病患者應每年檢測維生素D水平。在一項隨機化對照試驗中，與安慰劑和愛迪特（1-羥基-亞乙基-1,1-二膦酸）相比，認定為有骨質疏松癥的患者， 阿侖膦酸鈉水合物顯示可明顯改善骨密度。與安慰劑相比，愛迪特是無效的，其它二膦酸鹽類還沒有在PBC患者進行試驗。210-212激素替代治療會在一定程度上改善骨礦物密度，不過考慮到其安全問題，這些藥物很少使用。213

　　建議：

　　9.如果需要的話PBC患者應該每日飲食中供應鈣1000- 1500 mg及維生素D1000 IU 做為補充 (Class I, Level C)。

　　10.如果患者有骨質減少且沒有酸反流或已知的靜脈曲張，應該考慮每周口服阿倫膦酸鹽70mg(Class I, Level A)。

　　高脂血癥

　　所有慢性膽汁郁積肝病均可并發高脂血癥。大部分來講這對PBC沒什么后果，回顧性研究提示PBC并高膽固醇血癥患者心血管疾病的風險沒有增加。87,90,214,215UDCA會降低低密度脂蛋白膽固醇水平，且是the initial step。不過，如果也有脂質異常或心血管疾病家族史時，還是要根據脂質異常的方式適當的加以考慮用降膽固醇藥物治療。通常并不需要降膽固醇藥物，不過他汀類藥物(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑)對于需要治療的患者是安全的即便是肝臟血清學檢測異常時，216 貝特類在某些患者已安全的使用過217但其它的則沒有。218

　　肝臟移植

　　20世紀80年代中期，PBC是美國肝移植的主要適應癥。而現在，最近的研究顯示，過去的十年間盡管在美國完成的肝移植數量增加了，但需要移植的PBC患者的數量已降低了約20%。與此相對照，過去的這一段時間PSC患者肝臟移植的比率還沒有發生變化，123因為尚有待于尋找有效的治療方法。PBC患者進行肝移植的結果幾乎較其它所有疾病都滿意。移植后的前6個月骨質減少可能會加重，不過12個月后骨礦物密度回到基線，此后會得以改善。85阿倫膦酸鹽是一種較依替膦酸二鈉更為有效的治療方法，219不過尚沒有研究來證實任何治療方法的長期有效性。目前，PBC在美國肝移植適應癥中排列第六。進行肝臟移植的PBC患者20-25%經過10年會出現疾病的復發。幸運的是，復發PBC通常不影響長期的患者或移植物的存活。220 長期應用環孢素為主的免疫抑制治療方案可能會減少PBC的復發。221加快PBC復發的風險因素包括他克莫司治療及供體高齡。UDCA可改善肝臟生化學，可能會延遲組織學進展，不過其對于復發疾病的自然史的影響尚需在隨機對照試驗中進一步研究。222肝臟移植會改善疲乏及瘙癢，但干燥綜合征無變化，骨骼疾病開始會惡化之后改善，AMA可能持續存在或重新出現不過并不表示PBC復發。

　　本更新版指南替代了發表于HEPATOLOGY  2000年4月號的上一版實踐指南，本指南是與AASLD實踐指南委員會合作的結果。委員會對手稿進行了廣泛的同行評議。AASLD實踐指南委員會成員包括Margaret C. Shuhart、 M.D.、 M.S.、 (委員會主席)、 Gary L. Davis、 M.D. (聯絡員)、 Jose′ Franco、 M.D.、 Stephen A. Harrison、 M.D.、 Charles D. Howell、 M.D.、 Simon C. Ling、 MBChB、 MRCP、 Lawrence U. Liu、 M.D.、 Paul Martin、 M.D.、 Robert S. O’Shea、 M.D.、 Nancy Reau、 M.D.、 Bruce A. Runyon、 M.D.、 Jayant A. Talwalkar、 M.D.、 MPH、 John B. Wong、 M.D.及 Colina Yim、 RN.M.N.

　　參考文獻(略)