抗抑郁藥存在副作用，不同抗抑郁藥的常見副作用有所不同。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑在臨床上往往稱為SSRI，最常見的不良反應是胃腸道反應，例如惡心、嘔吐、腹瀉，但是餐后服藥即吃完飯之后吃藥，能從一定程度上緩解胃腸道反應。還有激越、坐立不安，例如患者早期加重坐立不安的癥狀、睡眠障礙，這一類副作用導致伴有焦慮癥狀的患者在服藥初期，更加焦慮不安或者影響睡眠，往往治療初期給患者合用苯二氮?類藥物緩解這方面的副作用。也有患者在服藥的過程當中可能出現性功能障礙，例如勃起或者射精困難、性欲喪失和性冷淡，偏頭痛和緊張性頭痛也有可能出現。SSRI還會增加跌倒的風險，某些患者長期服用SSRI可能導致體重增加。 選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，也就是SNR類的藥物，常見不良反應跟SSRI類類似，例如惡心、嘔吐、性功能障礙等癥狀。還有跟去甲腎上腺素活動相關的不良反應，例如血壓升高、心率加快、口干、多汗和便秘。三環類最常見的副作用涉及抗膽堿能副作用，如口干、便秘、看東西模糊、排尿困難。心血管系統副作用，例如直立性低血壓、緩慢性心律失常和心動過速。還有抗組胺能副作用、鎮靜、體重增加和神經系統的副作用。但是患者不需要因為有副作用就抗拒藥物治療，因為根據臨床經驗，對于大部分的患者來講，SSRI和SNR等新型抗抑郁藥副作用都比較輕，服藥患者基本上都能耐受。一般來講，副作用持續2周左右的時間逐漸減輕，甚至消失。 大部分新型抗抑郁藥也就是常說的第二代抗抑郁藥，例如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，這一類藥物比三環類，也就是傳統類的抗抑郁藥副作用要小，安全性更好。