肝內膽管細胞癌的病因尚未完全明確，高危因素包括先天性膽總管囊腫、膽囊膽管炎、慢性炎癥性腸病、原發性硬化性膽管炎、寄生蟲感染、化學性因素和遺傳性因素，以及膽源性肝硬化、膽石癥、酒精性肝病、非特異性肝硬化等多種因素。 另外，有些臨床研究發現肝炎病毒也會導致肝內膽管細胞癌的發生，兩者之間有密切的相關性，通常是在多種因素相互作用后導致疾病發生。也有些患者無高危因素暴露但存在患病，所以惡性腫瘤的發生，很多方面目前存在未知，需要更深入地研究。