二尖瓣狹窄最主要的病因是風濕熱，多見于20-40歲的青壯年，約70%為女性，50%左右的患者沒有急性風濕熱的病史，但有反復鏈球菌感染導致的上呼吸道感染病史。急性風濕熱后至少需要2年或更長時間，才能形成二尖瓣的狹窄，多次反復發作的急性風濕熱，比僅發作一次出現二尖瓣瓣口狹窄的病理改變要早。單純的二尖瓣狹窄約占風濕性心臟病的25%，二尖瓣狹窄伴二尖瓣關閉不全，占患者的40%左右，同時主動脈瓣也常受累。二尖瓣狹窄少見的病因還包括先天性的發育異常、瓣環的鈣化，如老年人常見的瓣膜退行性變。另外結締組織病，如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、硬皮病等，也可以出現二尖瓣的狹窄。