系統性紅斑狼瘡最常見的死亡原因歸為三大類。一類就是并發癥導致死亡，或者說累及靶器官而導致其功能衰竭。如果紅斑狼瘡引起嚴重腎損害，可能最終會出現腎衰竭，如果影響肺，甚至出現出血性的肺泡炎，也有很高的死亡風險。另外，控制不佳的狼瘡腦也可能導致死亡。因為系統性紅斑狼瘡治療的核心是免疫抑制，經常會長時間使用激素與免疫抑制劑，使用這些藥物會導致人的抵抗力下降。所以紅斑狼瘡患者在治療過程中非常容易合并感染，感染控制不佳也是患者死亡的一個原因。還認為系統性紅斑狼瘡的病情再持續是一個炎癥狀態，這種炎癥狀態對心腦血管是一個獨立的高危因素，所以現在也發現一些病程較長的患者最終的死亡原因，可能是一些心腦血管的方面的影響。