間質瘤對放化療均不敏感，目前臨床治療結腸間質瘤仍以外科手術為首選的治療方式，尤其原發性腫瘤更需要外科切除。外科的首次治療非常的重要，完整的切除腫瘤可以大大的提高患者的生存率。有研究顯示，結腸間質瘤達到完整切除的患者，五年生存率可以達到54%，而復發的患者即使經過多次的手術切除，五年生存率也僅為10%。因此臨床醫生應該盡力追求首次治療的成功。手術當中應該根據腫瘤的大小、性質、部位、年齡以及全身的狀況來綜合考慮，再確定手術的切緣及切除的范圍，對于<1cm的結腸間質瘤，其生物學行為接近于良性腫瘤，可以考慮局部切除。而其它腫瘤均有潛在惡性的可能，因此要綜合判別具體情況，而選擇局部切除、楔形切除或者根治性切除的手術方式。對于初始治療的患者，局部腫瘤考慮直接手術有可能沒有辦法完整切除的患者，也可以先進行靶向藥物治療，再爭取手術的機會。