導致天皰瘡發病的直接原因應該是血液中產生一些毒素，這個毒素稱為自身的抗體，天皰瘡的自身抗體稱為橋粒芯蛋白，分為橋粒芯蛋白1和橋粒芯蛋白3。抗體是血液自身產生，會攻擊表皮連接成分，即橋粒芯蛋白成分，使得表皮細胞之間脫落，產生臨床可以看到的水皰或糜爛。但是是何種原因導致血細胞產生這種自身抗體，目前科學家尚未明確，從臨床經驗感覺到，往往是一些精神因素，如比較勞累、最近比較操心或情緒很不好等，容易導致天皰瘡發生。并且天皰瘡患者在治療過程中，如果治療很順利，皮損已經完全愈合的情況下，再遇到類似的精神問題，此病也容易復發。