朊蛋白病的病因比較復雜，目前認為可能與以下因素有關：1、遺傳性朊蛋白病：有些朊蛋白病呈家族性，比如家族性致死性失眠癥，這個家族可能有很嚴重的失眠，睡覺的時候同時發出喉鳴、喊叫，最終慢慢精神錯亂，長期失眠最后導致死亡。而克-雅氏腦病、CGD，也有家族遺傳史，有些患者是家族性的朊蛋白體PrPSC基因的突變所致；2、散發性朊蛋白病：遺傳性朊蛋白病只占了朊蛋白病的一小部分，更多的朊蛋白病是散發性的。散發性朊蛋白病目前病因還不太清楚，推測可能是環境因素、年齡因素、毒物因素，以及其他未知因素共同作用所致；3、變異性朊蛋白病：比較經典的是非洲的庫魯癥，以及歐洲的瘋牛病，也叫變異性克-雅氏腦病。比如庫魯病，是吃了人的腦子，人體的一些器官，而致病、傳染。瘋牛病是吃了瘋牛的肉，沒有完全烹飪好，變異性的朊蛋白病就像病毒一樣侵入患者的腦部而發病；4、醫源性朊蛋白病：醫生在給患有傳染性朊蛋白病患者做手術，或者做有創操作時候，傷到自己，也會引起朊蛋白病的傳播。