脾臟腫大的病因可以歸納為兩大類，一類是感染性脾大，另一類是非感染性脾大。感染性的疾病分成兩小類，一個是急性感染，比如病毒感染、細菌感染和寄生蟲感染等，還有一類是慢性感染，常見于慢性病毒性肝炎、慢性血吸蟲病、慢性瘧疾、梅毒等。 非感染性的原因，常見的有瘀血，常見于肝硬化、慢性充血性心力衰竭。還有一類是血液病，常見于各種類型的急慢性白血病、紅白血病、惡性淋巴瘤或多發性骨髓瘤等。再有一類是結締組織病，比如系統性紅斑狼瘡、皮肌炎，還有組織細胞增生癥，如嗜酸性肉芽腫等。另外，脾臟的腫瘤或者脾囊腫也可以導致脾臟腫大。