服用甲氨蝶呤起效較慢，通常8-12周才能起效，所以甲氨蝶呤在臨床上被稱為慢作用的抗風濕藥物。為了有效控制類風濕，通常會配合其他藥物使用，尤其是快速起效的藥物，使類風濕患者的炎癥得到快速、有效的控制。可以應用小劑量糖皮質激素，或注射生物制劑，包括腫瘤壞死因子單抗、白介素-6受體單抗等，起效較快，且控制炎癥效果較明顯。在應用3-6個月后，甲氨蝶呤已經完全起效，再逐漸減少其他藥物用量。如果長期應用甲氨蝶呤，應注意相關不良反應，包括肝功能損傷、骨髓抑制，以及可能會引起的肺間質病變，所以用藥時應進行長期臨床監測。