臨床診斷肝硬化首先應當針對病因尋找有無乙型肝炎、丙型肝炎等病毒感染，有無長期飲酒史，有無免疫性肝炎，有無長期大量用藥史等。其次需要尋找肝功能減退和門脈高壓的兩大并發癥出現。當腹部超聲、肝臟瞬時彈性超聲、肝臟CT、核磁共振等影像學檢查存在肝硬化影像學表現時有助于診斷。肝功能減退和門脈高壓證據不充分，肝硬化影像學檢查征象不明確，此時需要依賴于肝活檢診斷肝硬化。肝功能減退臨床一般通過化驗檢查反映，例如轉氨酶升高、ALT升高、膽紅素代謝異常以及總膽、直膽升高、肝臟合成功能障礙，包括肝臟白蛋白降低以及凝血功能異常、門脈高壓癥表現、門腔側支循環形成、脾大、腹腔積液等可以確診門脈高壓。 體檢時可以發現患者腹壁靜脈存在曲張，胃鏡時檢查可以看到食管胃底靜脈曲張，這些均可反映門脈高壓存在。腹部超聲可以觀察到門脈高壓表現為門靜脈增寬、脾靜脈增寬，腹部增強CT和門脈成像可以看到側支循環建立、脾大、腹腔積液、肝臟形態表現，這些都可以通過超聲、CT、核磁共振檢查證實。血小板計數可以在早期存在表現，脾功能亢進可導致三系細胞減少，同樣可以反映門脈高壓。